Актемра (Тоцилизумаб) 200мг для ин. 20мг/мл фл. 10мл №1

Форма выпуска и состав

Концентрат для приготовления инфузионного раствора. В упаковке 1 флакон.

1 мл содержит тоцилизумаб 20 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

Фармакологическое действие

Тоцилизумаб - гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (IL-6), принадлежащее к подклассу иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается специфически с растворимыми и мембранными рецепторами IL-6 (sIL-6R и mIL-6R) и подавляет сигналы, опосредуемые этими рецепторами. IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, вовлеченных в локальные паракринные функции, а также в регуляцию системных физиологических и патологических процессов, таких как индукцию секреции иммуноглобулинов, активацию Т-клеток, выработки ферментов острого воспаления печени и стимуляцию гемопоэза. IL-6 также вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний, остеопороза и развития злокачественных опухолей.

При в/в введении Актемры в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, т.к. Актемра уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопутствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению Актемрой сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Применение Актемры в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или с другими биологическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни пациентов.

Фармакокинетика

При в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и 8 мг/кг массы тела C_max в плазме повышалась пропорционально увеличению дозы. Стабильная, прогнозируемая экспозиция AUC и C_min соответственно были в 2.7 и 6.5 раза выше при дозе 8 мг/кг, чем при дозе 4 мг/кг.

Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели

Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC, C_min и C_max тоцилизумаба составляли 35 000±15 500 ч×мкг/мл, 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мг/мл соответственно. Показатели кумуляции для AUC и C_max были невысокими:

• 1.22 и 1.06 соответственно. Показатель кумуляции для C_min был выше - 2.35. Стабильная C_max достигалась после первой инфузии.

Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели

Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC, C_min и C_max тоцилизумаба составляли 13 000±5800 ч×мкг/мл, 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3±41.4 мкг/мл соответственно. Показатели кумуляции для AUC и C_max были невысокими:

• 1.11 и 1.02 соответственно. Показатель кумуляции для C_min был выше - 1.96. Стабильная C_max достигалась после первой инфузии.

Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг или 12 мг/кг 1 раз в 2 недели

Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC_{2 нед}, C_min и C_max тоцилизумаба составляли 32 200±9960 ч×мкг/мл, 245±57.2 мкг/мл и 57.5±23.3 мкг/мл соответственно. Показатель кумуляции для C_min составлял 3.2±1.3. C_min стабилизировалась после 12 недель лечения. Основные параметры фармакокинетики тоцилизумаба были одинаковы независимо от массы тела.

Распределение

После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из кровеносного русла путем двухфазной элиминации. Центральный V_d составляет 3.5 л, периферический V_d - 2.9 л, при достижении равновесной концентрации – 6.4 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.

Т_1/2 тоцилизумаба зависит от концентрации:

• 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью специальных исследований не проводилось.

У пациентов с почечной недостаточностью специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (КК более 50 мл/мин и менее 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.

Не требуется коррекции дозы у пациентов различного возраста, пола или расы.

Показания к применению

• ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты), в т.ч. для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов;
• системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у детей старше 2 лет.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии.

Рекомендуемые дозы для детей:

Правила приготовления раствора

В асептических условиях отобрать требуемое количество раствора (0.4 мл/кг массы тела) и разбавить до требуемой концентрации в 100 мл инфузионном пакете, содержащем 0.9% стерильный, апирогенный раствор натрия хлорида, предварительно удалив из этого пакета раствор в объеме Актемры, требуемом для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора бережно перевернуть пакет во избежание пенообразования. Флакон с Актемрой перед введением следует осмотреть на предмет выявления видимых частиц или изменения цвета. Вводить можно только прозрачный, или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Готовый инфузионный раствор в 0.9% растворе натрия хлорида химически и физически стабилен при температуре не выше 30°С в течение 24 ч.

С микробиологической точки зрения, готовый для инфузий раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, то его не следует хранить более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если только разведение не произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Коррекция дозы Актемры в соответствии с отклонениями лабораторных показателей (в т.ч. и у детей)

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ/АСТ)

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое содержание тромбоцитов

Побочные действия

Инфекции:

• очень часто (>10%) - инфекции верхних дыхательных путей;
• часто (≥ 1%, < 10%) - пневмония, гастроэнтерит, бактериальный артрит, ветряная оспа, средний отит), развитие оппортунистических инфекций, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), простой герпес, опоясывающий лишай.

Со стороны костно-мышечной системы:

• часто (≥ 1%, < 10%) - артралгии.

Со стороны пищеварительной системы:

• часто (≥ 1%, < 10%) - боли в эпигастральной области, гастрит, диарея, повышение активности АЛТ, АСТ;
• нечасто (0.1-1%) - дивертикулит, перфорации ЖКТ, стоматит, повышение уровня общего билирубина.

Со стороны ЦНС:

• часто (≥ 1%, < 10%) - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• часто (≥ 1%, < 10%) - артериальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения:

• часто (≥ 1%, < 10%) - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ:

• часто (≥ 1%, < 10%) - гиперхолестеринемия;
• нечасто (0.1-1%) - гипертриглицеридемия.

Со стороны иммунной системы:

• часто (≥ 1%, < 10%) - продукция антител против тоцилизумаба и наличие их в сыворотке крови.

Дерматологические реакции:

• часто (≥ 1%, < 10%) - кожная сыпь и зуд.

Аллергические реакции:

• нечасто (0.1-1%) - анафилаксия, крапивница.

Прочие:

• часто (≥ 1%, < 10%) - конъюнктивит;
• нечасто (0.1-1%) - нефролитиаз, гипертиреоз.

Противопоказания к применению

• острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в фазе обострения;
• нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0.5×10⁹/л);
• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×10⁹/л);
• увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью назначают при заболеваниях печени в активной фазе или при печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены.

Особые указания

Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционным заболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациента появились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.

С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующим инфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями (дивертикулит, сахарный диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционным заболеваниям.

Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов, получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, для своевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы острого воспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаления этими препаратами. Пациента надо проинформировать, что при появлении первых признаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу или медработнику для своевременной оценки состояния и назначения соответствующего лечения.

Перед началом лечения Актемрой пациенты (как и при лечении ревматоидного артрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование на выявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение, прежде чем начать лечение Актемрой.

Частота серьезных реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией Актемры, составила 0.3%. При появлении первых признаков анафилактической реакции необходимо назначить соответствующее лечение.

Существуют сообщения об осложнениях со стороны дивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью у пациентов с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечника в анамнезе. Пациенты с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими как боль в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечной перфорации.

При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом, возможно повышение активности печеночных трансаминаз. Поэтому пациентам с активным заболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают с осторожностью, т.к. безопасность и эффективность у данной категории пациентов изучена не достаточно.

При лечении Актемрой высока частота развития нейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованиях не была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемру пациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, т.е. АЧН< 2×10⁹/л. Лечение не рекомендуется начинать при АЧН ниже 0.5×10⁹/л. Содержание нейтрофилов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости от содержания нейтрофилов дозу Актемры корректируют в соответствии с указанными выше рекомендациями.

Лечение Актемрой связано со снижением содержания тромбоцитов. Возникшая на фоне лечения тромбоцитопения в клинических исследованиях не была связана с серьезными кровотечениями. С осторожностью назначают Актемру при содержании тромбоцитов ниже 100×10⁹/л. Лечение не рекомендуется начинать при содержании тромбоцитов ниже 50×10⁹/л. Содержание тромбоцитов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости от содержания тромбоцитов дозу Актемры модифицируют в соответствии с указанными выше рекомендациями.

Небольшое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) при лечении Актемрой, которое наблюдалось в клинических исследованиях, не сопровождалось признаками прогрессирования заболеваний печени. Повышение активности печеночных ферментов наблюдалось чаще в группах больных, получавших в комбинации с Актемрой потенциально гепатотоксические препараты (например, метотрексат). С осторожностью следует начинать лечение Актемрой при повышении уровня трансаминаз более чем в 1.5 раза превышающем ВГН. Лечение Актемрой не рекомендуется, если уровень трансаминаз превышает ВГН в 5 раз. Уровни трансаминаз следует отслеживать в первые 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости от степени повышения уровня ферментов печени дозу подбирают в соответствии с указанными выше рекомендациями.

Не требуется коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой степени. У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью безопасность и эффективность Актемры не изучены. Безопасность и эффективность Актемры у больных с печеночной недостаточностью не изучены.

При лечении Актемрой наблюдалось повышение содержания холестерина, триглицеридов и/или ЛПНП. В первые 4-8 недель после начала лечения Актемрой отслеживают параметры липидного обмена. При гиперлипидемии пациентов лечат в соответствии с рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Не требуется коррекция дозы Актемры у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, т.к. клиническая безопасность этого не установлена. Не существует данных о вторичном переносе инфекции от лиц, вакцинированных живыми вакцинами к лицам, получающим Актемру.

Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом рекомендуются пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем вакцинации до начала терапии Актемрой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не влияет.

Передозировка

Данные о передозировке препарата Актемра ограничены.

Симптомы:

• при случайном приеме препарата в дозах, более чем в 2 раза превышающих терапевтические, необходимо наблюдение за пациентом, на предмет развития нейтропении и связанных с ней клинических последствий, а также усиления/развития других побочных реакций.

Лечение:

• проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, НПВС или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг 1 раз/нед. не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.

Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.

Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы CYP. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих изоферментов.

В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.

При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP3А4, CYP1А2 или CYP2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), т.к. для поддержания терапевтического эффекта этих препаратов требуется коррекция их доз. Учитывая длительный T_1/2 тоцилизумаба, влияние Актемры на активность изоферментов системы CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

Срок годности препарата

2 года 6 мес.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.