Кеппра 250мг таблетки №50

Форма выпуска и состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. В упаковке 50 штук.

1 таблетка содержит:

Активное вещество: леветирацетам — 250 мг.

Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, макрогол 6000,. Кремния диоксид, магния стеарат; опадрай 85F20694 [краситель индигокармин (Е132), макрогол 3350, поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (EI71)].

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК-и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных приступов у животных, не оказывая противосудорожного эффекта.

Активность препарата подтверждена как относительно фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно прогнозировать исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости в мониторинге плазменных уровней леветирацетама.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема перорального р-ра).

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения.

Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Сmax в плазме крови достигается через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. Сmax обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под влиянием пищи.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (<10%).

Объем распределения леветирацетама примерно составляет от 0,5 до 0,7 л/кг массы тела, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови.

Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один — образующийся в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), другой — в результате разрыва пирролидинового кольца (0,9% дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам оказывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, однако в концентрациях, подобных Cmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение. Т½ из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс — 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выделялось почками (около 93% дозы — в течение 48 ч). С калом выводится лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 и 24% дозы соответственно в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста Т½ возрастает примерно на 40% (10–11 ч). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции.

Дети в возрасте 4–12 лет

После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, Т½ леветирацетама составлял 6 ч. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (в возрасте 4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Сmax в плазме крови достигается через 0,5–1 ч после приема дозы. Сmax и AUC увеличивались линейно и зависели от дозы. Т½ составляет около 5 ч; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Дети (в возрасте от 1 мес до 4 лет)

После разовой дозы (20 мг/кг) перорального р-ра 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 мес до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, Cmax в плазме крови наблюдали через 1 ч после приема препарата.

Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что Т½ был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у детей младшего возраста, с возрастом уменьшался и был минимальным у детей в возрасте около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали об увеличении видимого клиренса леветирацетама на ≈20% при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Нарушение функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корригировать поддерживающую дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина.

У пациентов с анурией с терминальной стадией заболевания почек Т½ составлял примерно 25 и 3,1 ч соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводится 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. У лиц с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому при клиренсе креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 поддерживающую суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Показания к применению

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

• парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте старше 4 лет, больных эпилепсией (Кеппра таблетки);
• парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 1 мес, больных эпилепсией (Кеппра р-р пероральный);
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.

Монотерапия

Взрослым и подросткам старше 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической - 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В составе комплексной терапии

Детям старше 4 лет лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы. Детям с массой тела 20 кг или менее рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и подросткам старше 16 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого • возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).

Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, данные для взрослых.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью уровень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина <70 мл/мин рекомендуется сокращение суточной дозы на 50 %.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также любым компонентам препарата. Таблетки: детский возраст до 4 лет; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); тяжелые нарушения функции печени; почечная недостаточность. Р-р оральный: детский возраст до 1 мес (безопасность и эффективность препарата не установлены), следует применять с осторожностью пациентам в возрасте старше 65 лет, при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности.

Побочные эффекты

К наиболее частым побочным эффектам относятся:

Нарушения общего характера: очень часто — астения, утомляемость.

Со стороны ЦНС: очень часто — сонливость; часто — головная боль, амнезия, атаксия, судороги, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, спутанность сознания, ухудшение памяти, парестезии.

Со стороны психики: возбуждение, депрессия, эмоциональная нестабильность, изменения настроения, враждебность, агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, спутанность сознания, галлюцинации, психотические нарушения, самоубийство, попытки самоубийства и суицидальные мысли.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; иногда — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатиты. Препарат влияет на результаты печеночных проб.

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия (риск повышается при одновременном применении с топираматом), уменьшение массы тела.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: головокружение.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение четкости зрения.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия.

Травмы, интоксикации и осложнения: случайные травмы.

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, назофарингит.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны кожных покровов: часто — кожная сыпь; отдельные сообщения — алопеция (во многих случаях восстановление волосяного покрова отмечено после отмены препарата);

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения; иногда — лейкопения, нейтропения, панцитопения.

Особые указания

При прекращении приема препарата отмену рекомендуют проводить постепенно (например у взрослых и детей с массой тела ≥50 кг снижают разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед; у детей в возрасте от 6 мес и старше с массой тела <50 кг — снижение разовой дозы должно осуществляться не более чем на 10 мг/кг массы тела каждые 2 нед), у детей в возрасте до 6 мес дозу снижают не более чем на 7 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед.

В настоящее время известны данные относительно применения препарата у детей: не отмечено влияния на процессы роста и полового созревания при применении препарата.

У взрослых и детей с парциальной формой эпилепсии, принимавших леветирацетам, возможно повышение частоты приступов (на ≈25% у взрослых и на ≈14% — у детей). Но в настоящее время не доказана связь с приемом препарата, поскольку у взрослых и детей, получавших плацебо, подобное отмечено в 26 и 21% случаев соответственно. При применении препарата для терапии при первичных тонико-клонических приступах у взрослых и подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией не отмечено повышения частоты приступов. Поскольку леветирацетам выделяется из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и лицам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от уровня клиренса креатинина.

Применение в период беременности и кормления грудью. Не применяют препарат в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерыв в проведении противоэпилептической терапии может привести к ухудшению состояния, а это может нанести ущерб здоровью как матери, так и плода. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата для матери кормление грудью следует прекратить.

Дети. Препарат не рекомендуют применять у детей в возрасте до 4 лет в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания. Детям с массой тела <25 кг назначают препарат Кеппра, оральный р-р, 100 мг/мл в комплекте с дозирующим устройством.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами нет. Ввиду возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозы. Поэтому таким лицам следует соблюдать осторожность при выполнении деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Взаимодействия

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, принимающих ферментсодержащие противосудорожные средства.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, угнетает почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например НПВП, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не влияет на фармакокинетику дигоксина и варфарина. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства, и варварин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не менялась в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижалась. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Передозировка

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка. Специфического антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60%).

Условия хранения

В сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.