Ребелсас 14 мг таблетки 30 шт.

Производитель

Ново Нордиск А/С, Дания.

Состав

1 таблетка препарата содержит:

• действующее вещество: семаглутид* 14 мг
• вспомогательные вещества: натрия салкапрозат, повидон К90, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

*аналог глюкагоноподобного пептида-1 человека (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство – аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Код ATX:

A10BJ06

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат является аналогом ГПП-1, имеет 94 % гомологичности с человеческим ГПП-1. Он действует, как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 представляет собой физиологический гормон. Он имеет несколько эффектов – влияет на концентрацию глюкозы в крови, аппетит, сердечно-сосудистую систему. Влияние на аппетит и количество глюкозы в крови является специфически опосредованным рГПП-1, находящимися в головном мозге и поджелудочной железе. Снижение концентрации глюкозы достигается посредством глюкозозависимых стимуляций выработки инсулина, подавления секреции глюкагона при повышении концентрации сахара в крови. Небольшая задержка опорожнения желудка на ранней постпрандиальной фазе является еще одним эффектом препарата и способствует снижению концентрации глюкозы в крови. Семаглутид снижает секрецию инсулина во время гипогликемии, не препятствует секреции глюкагона. Способ применения препарата не меняет механизм его действия.

У пациентов происходит снижение веса и уменьшение количества жировой ткани. Снижается аппетит, пропадает/уменьшается желание употреблять пищу с высоким содержанием жиров.

рПП-1 находятся в сосудах, специфических областях сердца, почках, иммунной системе. Клинические исследования показали, что препарат положительно влияет на липиды крови, способствует снижению артериального давления, уменьшает воспаления. При исследовании на животных было установлено замедление атеросклероза, прогрессирования аортальных бляшек, уменьшение воспалительных процессов в них.

Фармакодинамика

12 недель применения препарата позволили получить результаты фармакодинамики препарата.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Действующее вещество снижает уровень сахара в крови натощак, количество постпрандиальной глюкозы. У людей с СД2 терапия препаратом показала снижение количества сахара в крови на 22 % натощак, на 29 % постпрандиальной в сравнении с плацебо.

Секреция глюкагона

Препарат уменьшает постпрандиальную концентрацию глюкагона. Постпрандиальный ответ уменьшается на 29 % в сравнении с плацебо.

Опорожнение желудка

Действующее вещество обуславливает небольшую задержку раннего опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC0-1ч) снижается на 31 % в первый час после приема пищи). В результате уменьшается скорость поступления в кровь постпрандиальной глюкозы.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

В сравнении с плацебо препарат уменьшал концентрацию триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой плотности – на 19 % и 20 % соответственно (натощак). Постпрандиальный рост содержания триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снижался на 24 % и 21 % соответственно. Концентрация АпоВ48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25 % и 30 % соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата оценивалась на основе восьми рандомизированных клинических контролируемых исследованиях фазы IIIа. В семи из них основной целью являлась эффективность гликемического контроля, одного – сердечно-сосудистый исход.

Всего в клинических исследованиях принимало участие 8842 человека, 5169 получали семаглутид, из них 1165 имели умеренные нарушения в работе почек. Средний возраст составлял 61 год, препарат принимали люди возрастом 18-92 года. 40 % пациентов были старше 65 лет, 8 % - старше 75 лет. Эффективность препарата оценивалась в сравнении с плацебо или активным контролем.

На эффективность применения препарата влияние не оказывают рост, возраст, пол, длительность сахарного диабета, наличие заболеваний ЖКТ, почечной недостаточности.

Монотерапия

Двойное слепое исследование проводилось с 703 пациентами на протяжении 26 недель. Пациентов строго не контролировали относительно соблюдения диеты и физических нагрузок. Им назначали препарат в дозах 3,7 и 14 мг один раз в сутки, результаты сравнивали с плацебо. Участники были рандомно разбиты на группы.

Результаты исследования показали, что применение препарата привело к статически значимому снижению показателей HbA1c на 0,9 %, 1,2 % и 1,4 % по сравнению с 0,3 % в группе плацебо (р < 0,001 для всех дозировок).

 Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 0,9 ммоль/л, 1,5 ммоль/л и на 1,8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р=0,003, р< 0,001, р< 0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,7 кг против снижения на 1,4 кг в группе плацебо (р< 0,001). Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 %, составила 55 %, 69 %, 77 % и 31 % для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

Исследование проводилось в течение 52 недель. В нем принимали участие 822 человека с сахарным диабетом второй стадии. Они были случайным образом разбиты на группы, получали препарат 14мг раз в сутки или эмпаглифлозин 25 мг в комбинации с метформином.

На 26 неделе исследований было выявлено статистически важное снижение показателя HbA1c на 1,3 % против снижения на 0,9 % соответственно (р < 0,0001).

Целевого значения на 26 неделе смогли достичь 67 % из принимавших Ребелсас® и 40 % – из принимавших эмпаглифлозин 25 мг. На 52 неделе соотношение пациентов, которые смогли достичь целевого значения HbA1c < 7 %, оставалось аналогичным.

 Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 7 мг и 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,0 % и на 1,3 % по сравнению со снижением на 0,8 % на терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р< 0,001 для обеих доз, соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,2 ммоль/л и на 1,7 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0,9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р< 0,05, р< 0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас® 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2,2 кг и на 3,1 кг против снижения на 0,6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р< 0,001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 % на 26 неделе исследования, составила 44 %, 56 % и 32 % для препарата Ребелсас® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 % к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении – 39 %, 45 % и 29 % для препарата Ребелсас® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг, лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции или плацебо один раз в сутки (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя НbА1c на 1,2 % по сравнению со снижением на 1,1 % в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р< 0,0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0,2 % в группе плацебо (р< 0,0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 2,0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р< 0,0001).

На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3,1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р=0,0003) и по сравнению со снижением на 0,5 кг в группе плацебо (р< 0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7 % на 26 неделе исследования, составила 68 %, 62 % и 14 % для препарата Ребелсас® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 % к завершению исследования на 52 неделе, составила 61 %, 55 % и 15 % для препарата Ребелсас® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг или плацебо один раз в сутки. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 1,0 % по сравнению с 0,2 % в группе плацебо (р< 0,0001). Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,5 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р< 0,05).

На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,4 кг по сравнению со снижением на 0,9 кг в группе плацебо (р< 0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7 %, составила 58 % и 23 % для препарата Ребелсас® 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

504 пациента принимали участие в 52-недельном исследовании. У всех был СД2. Деление на группы организовано рандомным способом. Препарат гибко дозировался 3,7,14 мг; части пациентов давали ситаглиптином в дозе 100 мг. Оба лекарства раз в сутки в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас® корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10 %, 30 % и 60 % соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 %, составила 58 % и 25 % для гибкой дозы препарата Ребелсас® один раз в сутки и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг, соответственно (р< 0,001). Шанс достижения целевого значения HbA1c < 7 % для гибкой дозы препарата Ребелсас® один раз в сутки был в 4,4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р< 0,0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас® один раз в день привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2,6 кг в сравнении со снижением на 0,7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р< 0,001).

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас® 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 0,6 %, на 0,9 % и на 1,3 % по сравнению с 0,1 % в группе плацебо (р< 0,0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,1 ммоль/л и на 1,3 ммоль/л соответственно, по сравнению с увеличением на 0,3 ммоль/л в группе плацебо (р< 0,0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1,4 кг, на 2,4 кг и на 3,7 кг против снижения на 0,4 кг в группе плацебо (р< 0,05, р< 0,001, р< 0,001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 % на 26 неделе исследования, составила 28 %, 43 %, 58 % и 7 % для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7 % к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении – 29 %, 40 %, 54 % и 9 % для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

В двойном слепом исследовании приняли участие 3183 пациента с высоким сердечно-сосудистым риском. Они принимали препарат в дозировке 14 мг или плацебо в качестве дополнения к основному лечению. В отношении инъекционной формы препарата и с учетом ранее приведенных исследований целью было доказать его безопасность. Период наблюдения составлял 16 месяцев.

Первой конечной точкой являлось время от начала исследования и до первого большого сердечно-сосудистого события, т. е. смерти по причине патологии, инсульта или инфаркта без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56,5 %) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11,1 %) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17,1 %) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15,3 %) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68 % пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14,9 лет, средний ИМТ составлял 32,3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11,7 % и 36,1 % пациентов соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3,8 %) при применении семаглутида и 76 (4,8 %) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас® продемонстрировано численное снижение на 21 % частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0,79 (0,57, 1,11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас® (р< 0,001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0,9 % случаев при применении семаглутида и 1,9 % случаев – при применении плацебо (снижение частоты событий на 51 %); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2,3 % случаев при применении семаглутида и 1,9 % случаев – при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0,8 % случаев при применении семаглутида и 1,0 % случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26 %). Смерть по любым причинам возникла у 1,4 % пациентов в группе семаглутида и у 2,8 % пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

По окончании исследований у 27-45 % пациентов наблюдалось снижение массы тела более 5 %, у 6-16 % - более 10 %. При применении активных препаратов сравнения цифры составили 12-39 % и 2-8 % соответственно.

Артериальное давление

При применении препарата отмечалось снижение артериального давления на 2-7 мм рт.ст.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность использования препарата у детей, не достигших 18 лет, не устанавливались.

Фармакокинетика

Абсорбция

Препарат в таблетках характеризуется низкой абсолютной биодоступностью, вариабельным всасыванием. Суточные колебания экспозиции уменьшаются из-за ежедневного применения в строгом соответствии с рекомендациями врача относительно дозировки и длительного периода полувыведения.

Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. Максимальная концентрация семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 час после применения препарата. Равновесная концентрация препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата один раз в сутки. У пациентов с СД2 средние равновесные концентрации составляли приблизительно 6,7 нмоль/л и 14,6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг соответственно; при этом 90 % пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1,7 и 22,7 нмоль/л, а 90 % пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3,7 и 41,3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введённой дозе.

В условиях in vitro были получены данные, свидетельствующие о том, что всасывание препарата облегчается натрием салкапрозатом. Преимущественно всасывание происходит в желудке. Расчетная биодоступность после приема составляет 1 %. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100 %). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.

Если препарат принимать вместе с пищей, его всасываемость уменьшается. Это касается и большого количества воды. Необходим длительный период между приемом пищи, воды и препарата.

Распределение

У пациентов с СД2 расчетный абсолютный объем распределения составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99 %).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).

Выведение

Производные препарата выводятся с калом и мочой. Около 3 % выходит с мочой в неизмененного семаглутида. Период полувыведения составляет приблизительно семь дней. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0,04 л/ч.

Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением.

Трудно прогнозировать влияние перехода пациента от перорального приема препарата к п/к введению. Это обусловлено его фармакокинетической вариабельностью. Экспозиция после перорального приема в дозировке 14 мг сравнима с п/к введением в дозе 0.5 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований, в которых участвовало 92 человека, были сделаны выводы об отсутствии влияния возраста на эффективность лечения.

Пол

Пол пациентов не влиял на эффективность приема препарата.

Расовая и этническая принадлежность

На фармакокинетику препарата не оказывает влияния расовая группа. Препарат можно назначать всем без исключения.

Масса тела

На экспозицию препарата оказывала влияние масса тела пациентов. Чем больше вес, тем меньше экспозиция. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияла на эффект от приема препарата. Рассматривали пациентов с низкой, средней, тяжелой почечной недостаточностью, в том числе и людей, находящихся на диализе. Результаты сравнивались с данными людей, принимающих препарат на протяжении 10 дней с нормальной функцией почек.

Печёночная недостаточность

Исследовались пациенты с печеночной недостаточностью разной степени. Влияние данного заболевания на эффективность приема препарата не выявлено. Пациенты получали препарат ежедневно на протяжении 10 дней. Сравнивались показатели людей с печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени.

Заболевание верхних отделов ЖКТ

Заболевания верхних отделов ЖКТ не оказывают влияния на эффективность препарата. Оценивали фармакокинетические свойства у людей с СД2, у которых были различные заболевания ЖКТ и не было таких. Исследования проводились на протяжении 10 дней, когда пациенты ежедневно принимали семаглутид.

Дети и подростки

Не проводились исследования на подростках возрастом моложе 18 лет и детях.

Показания

Препарат Ребелсас® назначается взрослым пациентам при неудовлетворительном контроле СД2 в качестве дополнения к физическим нагрузкам и диете.

Возможна монотерапия, если использование метформина невозможно вследствие противопоказаний или индивидуальной непереносимости.

Комбинированное применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В ходе исследований на животных была установлена репродуктивная токсичность препарата. Данные о приеме беременными женщинами являются ограниченными. Поэтому в период беременности прием препарата противопоказан. Если женщина планирует беременность, важно не позже чем за два месяца прекратить прием семаглутида.

Период лактации

Исследования проводились на самках крыс. Было выявлено, что препарат способен проникать в молоко. Поэтому невозможно исключить риск для ребенка, находящемся на грудном вскармливании.

Ребелсас® запрещено принимать в период лактации.

Противопоказания

Препарат не назначают при индивидуальной непереносимости действующего вещества или вспомогательных компонентов. Также противопоказаниями являются:

1. сахарный диабет 1 типа (СД1);
2. диабетический кетоацидоз;
3. медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе семейном;
4. множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.

Препарат противопоказан некоторым группам пациентов:

• при беременности и в период грудного вскармливания;
• при возрасте до 18 лет;
• при печёночной недостаточности тяжёлой степени;
• при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) < 15 мл/мин);
• при хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

С осторожностью

Ребелсас® с осторожностью применяют при наличии у пациентов панкреатита в анамнезе.

Побочные действия

В 10 КИ IIIа фазы 5707 пациентов получали семаглутид (препарат Ребелсас®) в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Продолжительность лечения варьировалась от 26 до 78 недель. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто).

Описание отдельных HP

Гипогликемия

Тяжелая гипогликемия, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (< 0,1 % пациентов, < 0,001 явлений/пациенто-год) или с инсулином (1,1 % пациентов, 0,013 явлений/пациенто-год). Всего несколько эпизодов (0,1 % пациентов, 0,001 явлений/пациенто-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с ПГГП, за исключением производных сульфонилмочевины.

HP со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Ребелсас® у пациентов отмечалась тошнота (15 %), диарея (10 %) и рвота (7 %). Большинство реакций были от лёгкой до средней степени тяжести и краткосрочными. HP стали причиной преждевременного выбывания из КИ у 4 % пациентов. Чаще всего о HP сообщалось в первые месяцы терапии.

Острый панкреатит, подтвержденный по результатам экспертной оценки, был зарегистрирован в исследованиях IIIа фазы при применении семаглутида (< 0,1 %) и препарата сравнения (0,2 %). В исследовании СС исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0,1 % при применении семаглутида и 0,2 % – при применении плацебо (см. раздел «Особые указания».)

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ с применением семаглутида для п/к введения были изучены 3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском, длительным стажем СД и неадекватным контролем гликемии. В данном КИ подтвержденные случаи диабетической ретинопатии развились у большего количества пациентов, получавших терапию семаглутидом для п/к введения (3,0 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8 %). Развитие событий наблюдалось у пациентов с уже выявленной диабетической ретинопатией, получавших терапию инсулином. Различия между видами терапии появлялись рано и сохранялись на протяжении всего исследования. Систематическая оценка осложнения диабетической ретинопатии была проведена только в исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения. В КИ препарата Ребелсас® длительностью до 18 месяцев с участием 6352 пациентов с СД2 частота HP, связанных с диабетической ретинопатией, была сходной в группе препарата Ребелсас® и препаратов сравнения (4,2 % и 3,8 % соответственно).

Иммуногенность

Белковые и пептидные лекарственные средства имеют потенциальные иммуногенные свойства. Поэтому существует вероятность появления у пациентов антител к препарату. Доля пациентов в конце исследования с такими антителами была низкой – 0.5 %. При этом, ни у одного не было выявлено нейтрализующего антитела или антитела с нейтрализующим эндогенным ГГ1П-1 эффектом.

Увеличение частоты сердечных сокращений.

При приеме агонистов рецепторов ГПП-1 было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений. В исследованиях препарата Ребелсас® фазы IIIа средние изменения были выше на 0-4 удара в минуту в сравнении с исходными.

Взаимодействие

Прием препарата приводит к замедлению опорожнения желудка. Поэтому он способен замедлять всасывание других лекарственных средств, принимаемых перорально.

Влияние семаглутида на другие лекарственные препараты

Левотироксин натрия

Общая экспозиция (AUC) тироксина (с поправкой на эндогенные уровни) повышалась на 33 % после применения однократной дозы левотироксина натрия. Максимальная экспозиция (Сmax) не изменялась. Необходимо рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей функции щитовидной железы при применении совместной терапии препаратом Ребелсас® с левотироксином натрия.

Варфарин

Препарат Ребелсас® не изменял общую экспозицию AUC или Cmax R- и S-изомеров варфарина после однократной дозы варфарина, и фармакодинамическое действие варфарина согласно измерению с использованием международного нормализованного отношения (МНО) не подвергалось клинически значимому воздействию. Однако после начала терапии семаглутидом пациентам, принимающим варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Розувастатин

AUC розувастатина увеличивалась на 41 % [90 % ДИ: 24; 60] при одновременном применении препарата Ребелсас®. В связи с широким терапевтическим окном розувастатина величина изменений экспозиции признана клинически незначимой.

Дигоксин, пероральные контрацептивы, метформин, фуросемид

При одновременном применении с семаглутидом не наблюдалось клинически значимых изменений AUC или Сmax дигоксина, пероральных гормональных контрацептивных средств (содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел), метформина или фуросемида.

Взаимодействие с лекарственными препаратами с очень низкой биодоступностью (F: 1 %) не оценивалось.

Влияние других лекарственных препаратов на семаглутид

Омепразол

При приеме с омепразолом не наблюдалось клинически значимого изменения AUC или Сmax семаглутида.

В исследовании фармакокинетики препарата Ребелсас®, применяемого вместе с пятью другими таблетками, AUC семаглутида снизилась на 34 , а Сmax – на 32 %: наличие нескольких таблеток в желудке влияет на всасывание семаглутида при одновременном применении. После приема препарата Ребелсас® пациентам следует подождать 30 минут, прежде чем принимать другие пероральные лекарственные препараты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как принимать, курс приема и дозировка

Препарат Ребелсас® выпускается в виде таблеток, которые следует принимать один раз в сутки.

Препарат следует принимать натощак в любое время.

Рекомендуется проглатывать таблетку целиком, не разжевывать ее и не делить. Запивать необходимо половиной стакана воды (примерно 120 мл). Делить и измельчать не рекомендуется, т. к. влияние таких процессов на всасывание не изучалось.

Пациентам рекомендуется минимум за полчаса перед приемом препарата воздержаться от приема пищи и воды, других пероральных препаратов. Если не соблюдать данное правило, может ухудшаться всасывание действующего вещества.

Дозы

Первоначально Ребелсас® назначают в дозировке 3 мг раз в сутки. Через месяц приема дозу увеличивают до 7 мг один раз в сутки. Ещё через месяц можно переходить на дозировку 14 мг в сутки. Данная дозировка является максимальной. Не рекомендуется принимать две таблетки по 7 мг, поскольку влияние на организм не оценивалось.

В разделе Фармакокинетические свойства описан переход от перорального приема препарата к п/у введению.

Если препарат назначается в комбинации с метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом терапию метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

При применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины, или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Для коррекции дозы препарата не потребуется самостоятельно осуществлять мониторинг концентрации сахара в крови. Такой мониторинг необходим для коррекции сульфонилмочевины, инсулина. Это важно в начале лечения препаратом, а также при снижении дозы инсулина, которую уменьшать необходимо поэтапно.

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием препарата, не следует пить дополнительную таблетку. К лечению необходимо вернуться на следующий день, взять обычную дозировку.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не оказывает влияния на дозу. В исследованиях принимали участие люди, которым исполнилось 75 и старше.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировать дозу не надо при почечной недостаточности. Ограниченным является опыт применения препарата при тяжелой степени почечной недостаточности. При терминальной недостаточности препарат противопоказан.

Пациенты с печёночной недостаточностью

При печеночной недостаточности корректировать дозу препарата не следует. Ограниченным является опыт лечения пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Поэтому применение препарата противопоказано.

Дети и подростки

Ребелсас® не рекомендуется принимать детям и подростками возрастом младше 18 лет.

Передозировка

Клинические исследования показали, что при передозировке препарата возникают нарушения в ЖКТ. Рекомендуется симптоматическое лечение. Важно учитывать длительный период полувыведения препарата, из-за которого лечение может быть продолжительным.

Описание

Таблетки двояковыпуклые, овальные. Их цвет может варьироваться от белого до светло-желтого. На одной стороне находится гравировка "novo", на другой - "14".

Специальные указания

Общие положения

Препарат противопоказан пациентам с сахарным диабетом первого типа, а также при диабетическом кетоацидозе.

При хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) препарат противопоказан из-за отсутствия опыта его применения.

Реакции со стороны ЖКТ

В процессе приема препарата может возникать обезвоживание, ухудшаться функция почек. Пациентов необходимо уведомлять о возможных рисках и мерах предосторожности.

Острый панкреатит

Прием агонистов рГПП-1 может приводить к развитию острого панкреатита. Пациентов необходимо информировать о симптомах данного заболевания. При возникновении хотя бы одного из них прием препарата необходимо срочно прекратить.

Гипогликемия

Пациенты на терапии семаглутидом в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином могут иметь повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел «Побочное действие»). В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов, получающих терапию инсулином и семаглутид для п/к применения. Данный риск нельзя исключить при лечении пероральным семаглутидом (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентами с диабетической ретинопатией. Они должны находиться под наблюдением специалистов.

Ответ на терапию

Важно соблюдать режим дозирования Ребелсас®, чтобы добиться максимального эффекта терапии. Если ответ на прием препарата менее выражен, необходимо сообщить лечащему врачу. Исследования показали, что у 2-4 % пациентов вообще отсутствовала экспозиция.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Женщинам в репродуктивном возрасте рекомендуется принимать препарат, используя контрацепцию.

Доклинические данные по безопасности

Исследовалась фармакологическая безопасность, токсичность повторных доз, генотоксичность. Опасность для человека не обнаружена.

Проводились двухлетние исследования на крысах и мышах. Клинически значимые концентрации препарата стали причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Для людей такой риск нельзя полностью исключить, он считается очень низким.

Фертильность

Неизвестно, как препарат воздействует на фертильность людей. На фертильность самцов крыс он не оказывал влияния. У самок увеличивался эстральный цикл, несколько снижалось количество овуляций, наблюдалось уменьшение массы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

На способность управлять транспортными средствами и механизмами препарат не влияет или оказывает незначительное влияние. Если препарат назначается в комбинации с инсулином и/или сульфонилмочевины, пациентов предупреждают о

Форма выпуска

Блистер изготовлен из фольги синего цвета, ламинированной полипропиленом, содержит десять таблеток.

В упаковке находится три блистера и инструкция по применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (блистер) для защиты от влаги и света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

30 месяцев. Не применять по истечении срока годности.

Действующее вещество

Семаглутид.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Лекарственная форма

Таблетки.

Показания

Диабет.

Форма выпуска

Таблетки.