Атрипла аналог (Virarazer viraday :: Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз) №30

Упаковка

По 30 таблеток, покрытых оболочкой, в контейнерах из полиэтилена высокого давления.

Состав

Действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг эфавиренза, 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, крахмал кукурузный, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, железа оксид красный (Е172), опадри AMB 80W54485 розовый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)), опадри AMB 80W56843 коричневый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (E 172), лецитин, ксантановая камедь).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсулоподобной формы, двояковыпуклые.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эфавиренц является Ненуклеозидные ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1 и не ингибирует значительной мере обратной транскриптазы вируса 2 иммунодефицита человека или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидными аналогом цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается иn vиvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются с помощью клеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих.

Известно, что эфавиренз показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетичних изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но их антивирусная активность снижена по группе вирусов А. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ-1 A, B, C, D, T, F, и G. тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов вируса ВИЧ-1 A, B, C, D, T, F, G и O. и эмтрицитабин, и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В.

Известно, что резистентность к эфавиренца может проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в ВИЧ-1 обратной транскриптазы, в том числе L100, V108И, V179D и Y181C. K103N - обратная транскриптаза, которая наиболее часто оказывалась при замещении в вирусных изолятах, которые подвергались сильному вирусном нагрузке. Замещение также наблюдали при положении обратной транскриптазы 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдин показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости всех трех ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и НИОТ низкая, поскольку у них разные связующие позиции по цели и механизмов действия. Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Известны данные о резистентности к эмтрицитабину или тенофовир, которая была показана in vitro и , а также в некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с M184V, М184И, содержащимися в обратной транскриптазы с эмтрицитабином или К65R-замещенной в обратной транскриптазы с тенофовиром. Других путей для резистентности к эмтрицитабину или тенофовир нет. Существуют данные, что эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутациями M184V / И имели перекрестную резистентность к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим агентов, а также к ламивудина, эмтрицитабина и тенофовир. Тенофовир дизопроксила фумарат нельзя назначать больным, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации - К65R и М184V / И - сохраняли полную восприимчивость к эфавиренза.

У пациентов с ВИЧ-1 с выраженностью трех или более аналогов тимидина, связанных с мутациями, включают также замещение M41L или L210W в обратной транскриптазы, наблюдали снижение чувствительности к тенофовир дизопроксила фумарата.

До сих пор нет данных о резистентности иn vиvo . Известно, что анализы резистентности на плазменных изолятах ВИЧ-1 проводились у всех пациентов, у которых уровень РНК вируса ВИЧ превышал 400 копий / мл на 144-ю неделю или при досрочном прекращении приема лекарств в исследовании, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат применяли в виде отдельных препаратов в антиретровирусной терапии для простых пациентов. Генотипическая резистентность к эфавиренца, главным образом, для мутаций К103N, оказывалась сайт. Мутация М184V / И наблюдалась в 2 из 19 (10,5%) обследованных пациентов в показателях изолятов группы эфавиренца, эмтрицитабина, тенофовир дизопроксила фумарата, и в 10 из 29 обследованных пациентов (34,5%) в группах, принимавших эфавиренз и фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина. Ни у одного из пациентов в группах, проходивших лечение, не развивалась мутация К65R и ни у одного из пациентов, принимавших эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат, ни развивались новые мутации, связанные с фенотипической резистентностью к эмтрицитабину или тенофовир.

Фармакокинетика.

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфицированными пациентами.

Всасывание. Известно, что у ВИЧ-инфицированных пациентов в плазме крови достигается через 5:00, а постоянный уровень плазменной концентрации наступает через 6 или 7 дней. Средняя биодоступность эмтрицитабина составляет 93%.

После однократного приема 300 мг тенофовир дизопроксила фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальная концентрация тенофовира наблюдались через 1:00. Пероральная биозалежнисть тенофовир от тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, принимавших его натощак, составляла примерно 25%.

Зависимость от приема вместе с пищей . Препарат рекомендуется принимать натощак, так как пища может влиять на действие эфавиренза и может увеличить частоту побочных негативных реакций.

Распределение. Известно, что эфавиренз в большей степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. In vitro и связывания эмтрицитабина с плазмой составляет <4% и не зависит от концентрации более 0,02-200 мг / мл. При внутривенном введении распределена количество эмтрицитабина составляет 1,4 л / кг. При пероральном приеме эмтрицитабин широко распределяется по всему телу. Среднее значение отношения плазменной концентрации к концентрации в крови составляет примерно 1, а среднее значение отношения спермы к плазменной концентрации - примерно 4 in vitro исвязывания тенофовир с белками плазмы или плазмы составляло соответственно <0,7% и 7,2%, для границ концентрации тенофовир 0,01-25 мг / мл. При внутривенном введении количество распределенного тенофовир составляла примерно 800 мл / кг. При пероральном приеме тенофовир равномерно распределяется по всему телу.

Метаболизм. Исследования на людях и in vitro и с использованием печеночных микросом человека показали, что эфавиренз главным образом перерабатывается системой цитохрома Р450 на гидроксилированных метаболитов с последующим глюкоруванням этих метаболитов. Эти метаболиты исключительно неактивные против вируса ВИЧ-1. Исследования in vitro и предполагают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоэнзимами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и он ингибирует в системе 450 изоэнзимы 2С9, 2С19 и ЗА4. В исследованиях in vitro и эфавиренз не подавлял CYP2E1 и подавлял CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышающих клинические.

Плазменный влияние эфавиренца мог усиливаться у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изоэнзима CYP2B6. Клинические последствия этого неизвестны, однако нельзя исключать возможность повышения частоты и усиления побочных негативных реакций, связанных с приемом эфавиренза.

Эфавиренц является индуктором ферментов цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. Известно, что в неинфицированных добровольцев многократные дозы 200 и 400 мг в течение 10 дней приводят к более низкому, чем прогнозировалось, накопления (22-42%) и сокращение периода полураспада до 40-55 часов (полураспад однократной дозы составляет 52-76 часов ).

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиола с образованием 3'-сульфоксида диастереомеров (примерно 9% дозы) и соединения с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro и показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не подавляют in vitro и при метаболизме препарата, не взаимодействуют с одной из изоформ основных CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарственного препарата. Кроме того, эмтрицитабин не подавлял дня рождения-5-дифосфоглюкуронил-трансферазу, энзим, ответственный за печеночные.

Вывод. Эфавиренц имеет относительно длинный период полураспада, примерно 52 ч после однократного приема и 40-55 часов после нескольких приемов. Примерно 14-34% эфавиренза с радиоактивным маркером обнаружили в моче, менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

При пероральном приеме вывода продуктов полураспада эмтрицитабина составляет примерно 10:00. Эмтрицитабин главным образом выводится почками, в моче обнаруживается практически вся доза (86%), в кале - примерно 14%. 13% дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Систематическое вывода эмтрицитабина составляет около 307 мл / мин.

При пероральном приеме вывода тенофовир при полураспада составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как методом фильтрации, так и через активное тубулярную транспортную систему, причем примерно 70-80% дозы в моче присутствует в неизмененном виде при внутривенном введении. Вывод тенофовир - примерно 307 мл / мин. Выведение почками составляло примерно 210 мл / мин, что превышает гломерулярная фильтрационный уровень. Это указывает на то, что активная тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир.

Возраст, пол, расовая принадлежность. Фармакокинетические свойства эмтрицитабина и тенофовир одинаковы для мужчин и женщин. Несмотря на ограниченность данных, можно предположить, что влияние на женщин, а также на пациентов из Азии и Тихоокеанского региона несколько выше (эфавиренз), однако это не снижает переносимость эфавиренза в этих группах.

Не проводилось фармакокинетических исследований эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовир с участием лиц пожилого возраста (от 65 лет).

Не проводились фармакокинетические исследования применения препарата у детей.

Показания

Для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых с вирусологической сопротивляемостью по уровням РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл при условии антиретровирусной терапии в течение более трех месяцев.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Печеночная недостаточность тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат нельзя применять одновременно с вориконазолом, бензодиазепинами (мидазолам, триазолам), цизапридом, пимозидом, препаратами растительного происхождения, содержащие зверобой, терфенадином, астемизолом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилергоновин), поскольку конкурирования эфавиренца за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных осложнений и / или опасных для жизни явлений (например, сердечные аритмии, длительное седатив ой эффект или угнетение дыхания).

Эфавиренц является индуктором CYРЗА4 и некоторых CYP450 изоэнзимов, в том числе и CYP3A4. Другие соединения, например субстраты CYP3A4, могут снижать плазменные концентрации при одновременном приеме с Эфавиренц. Эффект от эфавиренза меняется также при приеме с лекарственными препаратами или пищей (например грейпфрутовый сок), которые влияют на активность CYP3A4.

Препараты, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками, прием препарата Вирадей с препаратами, снижающими функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например цидофовир), может увеличить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовир и / или препарата, принятого одновременно. Применение препарата ВИРАДЕЙ не допускается при одновременном или недавнем приеме нефротоксических лекарственных препаратов (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, валацикловир, валганцикловира, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2, ацикловир, Адефовир дипивоксил).

Противоинфекционные и антиретровирусные препараты . Нет данных о безопасности и эффективности препарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поскольку ВИРАДЕЙ содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, которые отмечались для этих веществ, могут иметь место и для препарата ВИРАДЕЙ. Поскольку препарат ВИРАДЕЙ является фиксированной комбинацией, его нельзя назначать вместе с препаратами, содержащими любой из его компонентов: эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. Через равные с естрицитабином свойства препарат ВИРАДЕЙ не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин.

Ингибиторы протеазы.

Ампренавир / ритонавир: одновременный прием препаратов ампренавира, ритонавира и препарата Вирадей не рекомендуется.

Фосампренавир: безопасность и эффективность не установлены.

Фосампренавир и ритонавир : рекомендуется назначение дополнительных 100 мг / сут ритонавира (всего 300 мг) при применении препарата Вирадей с фосампренавиру и ритонавиром 1 раз в сутки. Коррекция дозы ритонавира не нужна при применении препарата Вирадей в комбинации с ритонавиром раза в сутки.

Атазанавир: не рекомендуется одновременное применение атазанавира с препаратом Вирадей, поскольку при одновременном применении атазанавира с Эфавиренц или тенофовир дизопроксила фумаратом наблюдается снижение концентрации атазанавира в плазме. Кроме того, атазанавир повышает концентрацию тенофовир.

Атазанавир и ритонавир: одновременный прием препаратов атазанавира, ритонавира и препарата Вирадей не рекомендуется.

Индинавир: недостаточно данных о одновременный прием индинавира с препаратом Вирадей. Поскольку клиническая значимость снижения концентрации индинавира НЕ оценивалась, необходимо учитывать степень фармакокинетического взаимодействия препаратов при назначении одновременно эфавиренза как компонента препарата Вирадей и индинавира.

Лопинавир и ритонавир : лопинавир / ритонавир повышают концентрацию тенофовир. Механизм этого явления неизвестен. Пациенты, получающие лопинавир / ритонавир с препаратом Вирадей, должны находиться под наблюдением для выявления побочных реакций, ассоциированных с применением тенофовир. Одновременный прием не рекомендуется. 

Ритонавир : одновременный прием дозы ритонавира 600 мг и препарата Вирадей не рекомендуется. При приеме препарата Вирадей вместе с небольшими дозами ритонавира следует учитывать возможность более частых негативных реакций, связанных с Эфавиренц при фармакодинамических взаимодействия.

Саквинавир: не рекомендуется одновременный прием препарата Вирадей вместе с ингибитором протеазы.

Саквинавир и ритонавир : нет достаточных данных для рекомендаций относительно дозирования саквинавира и ритонавира в сочетании с препаратом Вирадей. Одновременный прием саквинавира и ритонавира с Эфавиренц не рекомендуется.

Нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидные (ННИОТ) ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы : специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренза и НИОТ, кроме ламивудина, зидовудина и тенофовир дизопроксила фумарата. Не отмечено клинически значимого взаимодействия, поскольку НИОТ метаболизируется различными путями.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: взаимодействие не изучено. Возможные результаты фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия неизвестны.

Поскольку два ННИОТ были неэффективными и не являлись безопасными, одновременный прием с препаратом Вирадей других ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин: одновременный прием препарата Вирадей и диданозина не рекомендуется, поскольку концентрация диданозина значительно повышается при одновременном приеме с тенофовир дизопроксила фумаратом. У пациентов с массой тела> 60 кг при одновременном применении с препаратом Вирадей дозу диданозина необходимо снизить до 250 мг. Нет данных по коррекции дозы диданозина для пациентов с массой тела <60 кг. Комбинацию препарата Вирадей и диданозина следует назначать с осторожностью. В случае сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением диданозину. При возникновении побочных реакций, связанных с применением диданозину, лечение следует прекратить.

Антибиотики

Кларитромицин: неизвестно клиническое значение изменений плазменных уровней кларитромицина. Может быть назначен альтернативный препарат (например азитромицин). Другие антибиотики - макролиды, например эритромицин, не изучали с точки зрения совместимости.

Рифабутин: дневная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при приеме с препаратом Вирадей. Нужно учитывать двойную дозу рифабутина в случае, когда рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с препаратом Вирадей.

Рифампицин: Если Вирадей назначают вместе с рифампицином, то рекомендуют назначать также дополнительную дозу эфавиренза 200 мг / сут (всего 800 мг). Регулирование дозы рифампицина при совместном приеме с препаратом Вирадей не рекомендуется.

Противогрибковые

Итраконазол: нет рекомендаций относительно одновременного приема препарата Вирадей и итраконазола. Небходимо назначить альтернативный противогрибковый препарат.

Вориконазол. Одновременный прием стандартной дозы эфавиренза и вориконазола запрещен (конкурентное угнетение метаболизма окисления). Поскольку Вирадей является комбинированным препаратом с фиксированным дозировкой, дозу эфавиренца изменять нельзя: таким образом, вориконазол и Вирадей не следует принимать вместе.

Антиконвульсанты

Карбамазепин нет рекомендаций относительно одновременного приема препаратов ВИРАДЕЙ и карбамазепин. Необходимо назначить альтернативный антиконвульсант. Периодически необходимо контролировать уровень карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие антиконвульсанты - субстраты изоэнзимов CYP450 . Не изучено взаимодействие с препаратами эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Есть вероятность снижения или увеличения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других антиконвульсантов, которые являются субстратами изоэнзимов CYP450, вместе с Эфавиренц. При одновременном приеме препарата Вирадей и антиконвульсанта, который является субстратом изоэнзимов CYP450, необходимо периодически проверять уровень антиконвульсанта.

Вигабатрин (габапентин): вигабатрина и габапентин выводятся практически в неизмененном виде с мочой и вряд ли встретятся с теми же ферментами метаболизма и на тех же путях вывода, и эфавиренз. Вирадей и вигабатрина или габапентин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)

Сертралин: при одновременном назначении с препаратом Вирадей повышение доз сертралина происходит в соответствии с клинической реакции.

Пароксетин: Вирадей и пароксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Флуоксетин: Вирадей и флуоксетин можно принимать одновременно без регулирования доз.

Кардиологические препараты

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем: при одновременном приеме с препаратом ВИРАДЕЙ нужно регулировать дозу дилтиазема в зависимости от клиничной реакции (см. Инструкцию по применению дилтиазема).

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин: не изучено взаимодействие между препаратами эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Если эфавиренз назначен в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, который является субстратом фермента CYP3A4, возникает вероятность снижения плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном приеме с препаратом Вирадей нужно регулировать дозу блокаторов кальциевых каналов в зависимости от клинической реакции (см. Инструкцию по применению соответствующих блокаторов кальциевых каналов).

Препараты, снижающие уровень липидов

Одновременный прием HМГ ингибиторов редуктазы:

Аторвастатин, правастатин, симвастатин: следует периодически контролировать уровень холестерина при одновременном приеме с препаратом Вирадей аторвастатина, правастатина или симвастатина. Может быть необходимо регулирования доз статинов.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол: поскольку возможно взаимодействие пероральных контрацептивов и препарата Вирадей окончательно не выяснена, необходимо пользоваться соответствующими средствами барьерной контрацепции дополнительно к перорального средства.

Норгестимат / этинилэстрадиол : взаимодействие не изучено.

Снотворные средства

Метадон: пациенты, получающие метадон вместе с препаратом Вирадей, должны провериться на признаки вывода и повышение дозы метадона, как это необходимо делать для подавления синдрома отмены.

Растительные препараты

Зверобой (Hyperиcum perforatum). Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), не следует применять одновременно с препаратом Вирадей из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшение клинической эффективности эфавиренца. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его прием, проверьте уровень зверобоя и, если возможно, эфавиренца. При прекращении приема зверобоя могут повышаться уровни эфавиренза. Эффект подавления со стороны зверобоя может присутствовать в течение 2 недель после прекращения его приема.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в случаях, когда эфавиренз принимали вместе с азитромицином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антагонистом гидроксида магния / алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с Эфавиренц или другими противогрибковыми средствами, например фамотидином не изучалась.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия в случаях, когда эмтрицитабин принимали вместе со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также при совместном приеме тенофовир дизопроксила фумарата с Адефовир дипивоксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидных рецепторами. Специальные исследования взаимодействия не проводились для эфавиренза и НИОТ, кроме ламивудина, зидовудина и тенофовир дизопроксила фумарата. Не наблюдали клинически значимого взаимодействия, поскольку НИОТ метаболизируется различными путями.

Особенности применения

Общие сведения. Поскольку препарат Вирадей является фиксированной комбинацией, его нельзя назначать вместе с другими лекарственными препаратами, содержащими любые из его активных ингредиентов, а именно: эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Через подобные свойства эмтрицитабин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например ламивудином.

Пациенты пожилого возраста. Препарат Вирадей следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая большую частоту нарушения печеночной, почечной и сердечной функции, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.

Лактатацидоз . Лактат-ацидоз, как правило, связан с печеночным стеатозом, ассоциируют с использованием аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифические недомогание, потерю аппетита, потерю веса, респираторные симптомы (учащенное и / или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость ). Лактатацидоз имеет высокую смертность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Лактатацидоз вообще наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеотидов должно быть прекращено при появлении симптоматической гиперлактатемии и нарушении обмена веществ / молочно-кислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого роста уровня аминотрансферазы.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеотидов пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела), страдающих гепатомегалия, гепатит или имеют любой другой фактор риска при болезнях печени и печеночной стеатозе (жировой гепатоз) (в том числе определенные лекарственные препараты и алкоголь) . Для пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, одновременное лечение интерфероном альфа и рибавирином может представлять особый риск. По состоянию пациентов с повышенным риском нужен особый контроль.

Оппортунистические инфекции. Прием препарата Вирадей или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и другими ВИЧ-инфекциями. Таким образом, необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-связанными инфекциями.

Передача ВИЧ. Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечения ВИРАДЕЙ, не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через сексуальные контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.

Нарушение функции печени . В связи с тем, что эфавиренз, главным образом, метаболизируется в системе цитохрома Р450 (СYР 450), необходимо принять меры, назначая пациентам с заболеваниями печени от умеренного до средней степени. У этих пациентов необходимо тщательно вести мониторинг негативных реакций на эфавиренз, особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени заболевания печени с периодическими интервалами.

У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты аномалий функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практики. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения Вирадей с потенциальным риском значительной интоксикации печени. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращения лечения. Если применение препарата Вирадей прекращено у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и гепатитом В (HBV), необходимо внимательно следить за проявлениями обострения гепатита.

Для пациентов, которые лечатся другими лекарственными препаратами, которые вызывают интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

У пациентов с известной или подозреваемой инфекцией вируса гепатита В или С в анамнезе и у пациентов, получавших лечение другими препаратами, влияющими токсическое на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных с устойчивым повышением уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз более верхнюю границу нормы, пользу от продолжения лечения Вирадей необходимо сравнить с рисками выраженной печеночной токсичности.

Пациенты, одновременно больные ВИЧ и ВГВ или ВГС-инфекции. Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВИЧ-1, рекомендуется исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходивших лечение комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться с действующими нормативными документами по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуем также обращаться с инструкциями для применения препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Вирадей не изучена для лечения хронического гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ при фармакодинамических исследований. Ограниченный клинический опыт позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат активны против ВГВ, когда их применяют как антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. Осложнения гепатитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовир дизопроксила фумаратом. Такие осложнения наблюдали у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем, прежде всего, они определялись за повышением уровня АЛТ в сыворотке крови вместе с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелого степени, в том числе с декомпенсацией и недостаточностью функции печени. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под пристальным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере в течение четырех месяцев после прерывания лечения Вирадей. Нет достаточных свидетельств о том, что возобновление приема тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина влияет на обострение гепатита после курса лечения.

При необходимости нужно рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.

Психические симптомы. Психоневрологические побочные реакции были у пациентов, проходивших лечение Эфавиренц. Пациенты, у которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск побочных реакций. Другими факторами, которые ассоциировались с увеличением частоты психиатрических симптомов, были применения инъекционных наркотиков в анамнезе, получение препаратов для лечения психических заболеваний. В частности, у лиц с психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также известно о летальных случаях в результате суицида, маниакальное состояние и психозы, хотя причинная связь с применением эфавиренза не может быть установлен по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, преобладает пользу от продолжения лечение над риском.

Симптомы со стороны нервной системы , связанные с Эфавиренц, обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят, как правило, через две-четыре недели. Пациентов следует информировать о том, что если такие симптомы возникли, то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в легкой форме. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении Вирадей и алкоголя или психоактивных средств.

Судороги. Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз, как правило при наличии судорог в анамнезе. Пациенты, получающие антиконвульсанты - препараты, которые метаболизируются главным образом через печень, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут потребовать периодического мониторинга их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина росли при совместном приеме карбамазепина с Эфавиренц. Меры предосторожности должны быть приняты для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.

Почечная недостаточность. Эмтрицитабин и тенофовир выделяются, в основном почками. Эфавиренц не выделяется из организма почками. Вирадей не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата, чего нельзя достичь при назначении комбинированной таблетки с фиксированным дозировкой. Следует избегать применения препарата Вирадей при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременного применения препарата Вирадей и нефротоксических препаратов нельзя избежать (аминогликозиды, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая симптом Фанкони) возникают при приеме тенофовир дизопроксила фумарата.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом Вирадей, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года, а затем - каждые три месяца. Для пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или пациентов, которые имеют риск нарушения функции почек, необходим частый мониторинг функции почек.

Если уровень фосфатов в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина снижается до <50 мл / мин у любого пациента, принимает В